Le rôle des variantes du gène APOL1 dans les maladies rénales : questions-réponses avec Madhav Menon et Shuta Ishibe < Yale School of Medicine

On estime que plus d'un adulte américain sur sept, soit 14 %, souffre d'une maladie rénale, dans laquelle les reins perdent leur capacité à filtrer les déchets et les toxines du sang. Lorsque les reins d'une personne cessent de fonctionner, des traitements tels que la dialyse ou la transplantation rénale sont nécessaires pour rester en vie. Si le diabète et l’hypertension artérielle sont des facteurs de risque de développer la maladie, la génétique joue également un rôle.

Madhav Menon, MD, professeur agrégé de médecine (néphrologie) de la Yale School of Medicine, et Shuta Ishibe, MD, professeur de médecine (néphrologie), étudient le lien entre le gène de l'apolipoprotéine L1 (APOL1) et la maladie rénale. Ci-dessous, ils discutent des disparités en matière de santé causées par cette prédisposition génétique, de leurs récentes découvertes et de l’avenir du traitement des maladies rénales.

Madhav Menon : Aux États-Unis, les personnes d’ascendance africaine courent un risque disproportionné de maladie rénale. Comment savons-nous cela? Les personnes d'ascendance africaine représentent 12 à 13 % de la population générale mais représentent 35 % de la population dialysée souffrant d'insuffisance rénale irréversible. Cela suggère qu’ils présentent un risque accru de maladie rénale. Nous savons depuis un certain temps que ce risque de maladie rénale a un caractère familial, car il ne s'explique pas toujours par l'hypertension artérielle, le diabète ou même le statut socio-économique. Tout cela pointe vers une prédisposition génétique.

Shuta Ishibé : Cette disparité importante en matière de santé est en partie attribuée aux mutations d'APOL1, découvertes il y a un peu plus d'une décennie. Pour acquérir une compréhension globale de la pathobiologie de cette maladie et faire progresser la recherche, Madhav et moi collaborons pour en savoir plus sur la façon dont les variantes d'APOL1 augmentent le risque de maladie rénale.

Ménon : Nous avons récemment étudié une cohorte de patients transplantés pour voir s'il existait une association entre la présence de ces variantes d'APOL1 chez les personnes ayant reçu une greffe et l'insuffisance du rein greffé. Nous avons découvert que les receveurs de greffe porteurs de la mutation semblaient présenter un risque accru de perdre leur greffon rénal. Cela donne une nouvelle tournure à cette recherche, car cela suggère qu'il existe un risque accru de perte de greffon associé à la personne recevant la greffe, en plus du rein donné lui-même.

Nous avons constaté que les personnes porteuses des variantes d'APOL1 présentent non seulement un risque accru d'échec du greffon, mais également un risque accru de rejet aigu du greffon. Nous nous sommes ensuite concentrés sur les cellules immunitaires, cellules qui médieraient ce rejet du rein greffé chez les greffés porteurs des variants APOL1. Nous avons étudié leurs lymphocytes, un type de globules blancs qui médient le rejet, et avons montré qu'APOL1 peut provoquer l'activation de ces cellules particulières, les conduisant à attaquer et à rejeter un rein qu'elles reconnaissent comme étranger. Nous avons donc mis en évidence un nouveau rôle d’APOL1 dans d’autres cellules que les cellules rénales.

Ishiba : La compréhension limitée de ce processus pathologique a empêché de nouveaux traitements, notamment en raison du manque de modèles animaux appropriés à étudier. Pour résoudre ce problème, nous avons réussi à créer un modèle murin exprimant les niveaux physiologiques de variantes humaines d’APOL1.

Lorsqu’elles sont exposées à un agent inflammatoire, l’interféron, ces souris présentent une perte significative de protéines dans l’urine et développent des caractéristiques rénales similaires à celles observées dans la glomérulosclérose segmentaire focale humaine, une maladie dans laquelle le rein devient cicatrisé. Grâce à nos investigations impliquant des données humaines, nous avons observé que le système immunitaire, outre les cellules rénales, peut contribuer de manière significative à ce processus pathologique. Notre hypothèse suggère que des cellules immunitaires spécifiques chez les individus porteurs d'allèles à risque G1/G2 APOL1 libèrent des niveaux plus élevés d'interféron et/ou d'autres médiateurs, entraînant des lésions de la barrière de filtration rénale.

Ménon : En savoir plus sur APOL1 fera progresser notre compréhension des maladies rénales chez tout le monde, et plus particulièrement des maladies rénales chez les personnes d'ascendance africaine. Cela permettra également de mieux comprendre le rejet d’organe, notamment du rein transplanté. Il est important que la communauté rénale soit en mesure de déterminer quelles personnes atteintes de ces variantes peuvent donner un rein en toute sécurité et ce qu'elles doivent faire une fois qu'elles ont fait un don. Par exemple, devraient-ils restreindre le sel ? Doivent-ils prendre des médicaments contre la tension artérielle ? Notre travail aura des impacts multiples et importants.